Keresés
Keresési eredmények
-
A koronavírus és a renin-angiotenzin rendszer kapcsolata a COVID-19 elleni gyógyszerek fejlesztésének tükrében
58-67Megtekintések száma:140A koronavírusok családjának 2019-ben, Kínában felbukkant tagja, a SARS-CoV-2 rövid idő alatt az egész világot érintő járványt hozott létre. Az általa okozott betegség, a COVID-19 ugyan arányaiban nem szedett annyi halálos áldozatot, mint néhány régebbi pandémia, a frissen megfertőződött ember COVID-19 betegségének súlyossága azonban nem bizonyult könnyen megjósolhatónak az egyén aktuális egészségi állapota, illetve a más betegségekkel szemben korábban mutatott ellenállóképessége alapján. A COVID-19 tehát potenciálisan halálos kimenetele és kiszámíthatatlansága miatt a kezdeti időszakban (amíg nem volt ellene védőoltás és hatékony gyógyszerelés) olyan védekezési stratégiát kényszerített a világ országaira (az emberek nagy részének karanténba zárása), ami hosszútávon nem volt fenntartható. A károkhoz később az is hozzájárult, hogy a COVID-19 elleni védőoltás, noha kimutathatóan védő hatású, nem jelentett akkora áttörést a COVID-19 megelőzésében, mint azt sok más fertőző betegség esetében korábban tapasztalták, továbbá a megfertőzöttek gyógyszeres ellátása sem képes a fatális kimenetelt vagy a súlyos hosszútávú szövődményeket elég hatékonyan kivédeni. Ezek a tények aláhúzzák a COVID-19 elleni gyógyszeres terápia további fejlesztésének fontosságát. Ebben a küzdelemben az új, specifikus antivirális szerek kifejlesztése mellett szerep jut régebbi gyógyszerek újrapozícionálásának is. Az újrapozícionálás olyan költség- és időkímélő gyógyszerfejlesztési stratégia, ami egy már engedélyezett gyógyszer vagy fejlesztés alatt álló gyógyszerjelölt indikációját egy adott irányban kibővíti. Irodalmi adatok alapján a gyógyszerek anti-COVID irányú újrapozícionálása négy területen perspektivikus: 1.) a renin-angiotenzin rendszerbe való beavatkozás az angiotenzin-konvertáz enzim (ACE) vagy az angiotenzin-II 1-es típusú receptorának gátlásával (ARB); 2.) az emberi ACE2 enzim és a SARS-CoV-2 tüskefehérje kapcsolódásának gátlása N-acetilcisztein, esetleg quercetin segítségével; 3.) az ACE2 aktivitás növelése ibuprofen segítségével; 4.) a SARS-CoV-2 által diszbiotikusan módosított vastagbél flóra probiotikus irányú eltolásával probiotikumok, prebiotikumok, valamit triptofán révén.
-
Egy újonnan szintetizált adenozin analóg, a hipoxantin-triciklánó hatása izolált patkány bal és jobb pitvaron
Megtekintések száma:178A hipoxantin-triciklánó egy a DE GYTK Gyógyszerészi Kémia Tanszéken szintetizált adenozin analóg, melyben az adenint hipoxantin, a ribózt pedig egy kondenzált triciklikus molekularész helyettesíti. Munkánk során a hipoxantin-triciklánó hatását vizsgáltuk a pitvari myocardium A1 adenozinerg rendszerére, melynek (pozitív agonista általi) aktivációja számos protektív folyamatért, köztük negatív trop hatásokért felelős.
A vizsgálatokat hím Wistar patkányokból izolált bal pitvari fülcsén és teljes jobb pitvaron végeztük. A preparátumokat 95% O2 és 5% CO2 gázeleggyel szellőztetett, 36°C-os Krebs oldatot tartalmazó szervkádakban függesztettük fel 10 mN alapfeszülés mellett. A bal pitvarokat állandó frekvencián ingereltük (3 Hz; 1 ms; 1-1,5 V), míg a jobb pitvarok spontán húzódtak össze. A preparátumokon az adenozin és a hipoxantin-triciklánó inotrop és chronotrop hatását vizsgáltuk külön-külön és együtt, továbbá CPX (8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine; reverzibilis A1 adenozin receptor antagonista) hiányában és jelenlétében.
Eredményeink alapján az adenozin mind a bal, mind a jobb pitvarokon hasonló mértékű, erőteljes negatív inotrop hatást fejtett ki. A hipoxantin-triciklánó ezzel szemben mérsékelt pozitív inotrop hatást váltott ki, ami hasonló mértékű volt a jobb és a bal pitvarokon. Az inotropia alakulásával összhangban, az adenozin markánsan negatív, míg a hipoxantin-triciklánó kismértékben pozitív chronotrop hatásúnak bizonyult a jobb pitvarokon. A CPX erősen (és szignifikánsan) gátolta az adenozin hatásait, de csak kisebb mértékű (és nem szignifikáns) gátlást hozott létre a hipoxantin-triciklánó hatásaival szemben. A hipoxantin-triciklánó hatásai teljes mértékben áttörhetőek voltak adenozinnal. Mindezek hátterében felvethető, hogy az adenozin könnyen le tudja szorítani a hipoxantin-triciklánót az A1 adenozin receptorról, de (ehelyett vagy emellett) elképzelhető, hogy a hipoxantin-triciklánó az A1 adenozin receptortól független útvonalon is hat. A hipoxantin-triciklánó tehát feltehetően a myocardialis A1 adenozin receptor reverzibilis, ortosztérikus, inverz agonistája, melynek ugyanakkor más támadáspontja is lehet a myocardiumban.